Tras reunirse con varios laboratorios con capacidad para producir proteínas recombinantes –encuentros en los que la Agencia I+D+i ofrecía su acompañamiento–, a finales de 2020 las conversaciones con el Laboratorio Cassará ya estaban avanzadas para trabajar en conjunto. “Que la empresa tuviese un área de I+D fue fundamental, tenían investigadores como nosotros. A partir de eso aceleramos mucho porque hablábamos el mismo idioma”, dice Cassataro.

Por Nadia Luna y Bruno Massare

Cassará es una empresa familiar con más de 50 años de historia nacida en el ámbito farmacéutico y que hace un par de décadas ingresó en el campo de la biotecnología con una fuerte inversión en investigación y desarrollo, al punto que actualmente tiene más de 20 investigadores abocados al proyecto de la vacuna.

El laboratorio le sumaba al proyecto capacidades que el grupo de Cassataro no tenía en el ámbito de investigación universitario, como las buenas prácticas de manufactura (GMP, por su siglas en inglés), un estándar indispensable en el desarrollo farmacéutico para poder obtener la aprobación regulatoria que permita realizar pruebas clínicas.

“Hay ensayos que te pide ANMAT que vos tenés que presentar con la fórmula producida ya en la planta, con GMP, con lotes controlados, análisis toxicológicos, todo validado, cosas que nosotros no podíamos hacer”, explica la responsable del desarrollo de la ARVAC Cecilia Grierson.

El desarrollo de una vacuna en medio de una pandemia exigía decisiones sobre qué caminos tomar, en algunos casos por la necesidad de avanzar lo más rápido posible; en otros por las restricciones propias del sistema científico-tecnológico local y hasta por posibles trabas que podían surgir en aspectos de propiedad intelectual.

En la elección de uno de los tres prototipos de vacuna que tenían también influyeron las tecnologías disponibles y la evolución de la situación epidemiológica local. Así fue como definieron ir con el de respuesta intermedia para la vacuna de refuerzo y cambio de variante, dado el alto porcentaje de población ya vacunada en la Argentina, y dejar para más adelante uno con un nuevo adyuvante –el componente de la vacuna que activa el sistema inmune–, que daba una respuesta más potente pero que podía retrasar el desarrollo de una vacuna de refuerzo. Otro, que utiliza un baculovirus, fue descartado por la falta de capacidades locales en desarrollo a escala industrial para este tipo de compuestos.

Cassará tenía experiencia en la producción de proteínas recombinantes, la estrategia elegida por el equipo de Cassataro. “Nosotros teníamos una plataforma para generar un sustrato celular que es un clon, una célula CHO (siglas de ovario de hámster chino, cuyo uso está ampliamente extendido en el campo de la biotecnología), en la que venimos trabajando desde el año 2009 y con la que hemos logrado una buena productividad, conocemos bien el medio de cultivo y la forma de introducir el material genético en la célula”, explica Juan Manuel Rodríguez, coordinador del Laboratorio de I+D y Biofármacos del Laboratorio y la Fundación Cassará.

Según Rodríguez, cada decisión que tomaban en conjunto con el grupo de investigación de la UNSAM era un riesgo, pero en general estaban orientadas a que el camino fuera lo más simple posible. “Decidimos usar muchas herramientas que ya teníamos, como las resinas para purificar proteínas que veníamos usando. Para la formulación definitiva de la vacuna decidimos combinar el antígeno con un adyuvante conocido como el hidróxido de aluminio, y dejar relegado el que tenía la UNSAM y otro nuestro, que podían tener más trabas para su aprobación. Ambos grupos relegamos el ego personal para que todo saliera más rápido”, dice.

Con esa fórmula se hizo el primer lote, en agosto de 2021, y un mes después se produjo el lote preclínico –la versión que se aplicó en animales– que ya no se volvió a modificar. Según los resultados de esa instancia, finalizada en diciembre de 2021 y cuyos resultados fueron presentados a la ANMAT, la ARVAC Cecilia Grierson induce anticuerpos neutralizantes contra las variantes del virus SARS-CoV-2 que circulan en la Argentina, así como respuesta celular T (la otra reacción inmunológica frente al virus).

Cambio de fase

En los estudios de Fase 1, que comenzaron tras su aprobación el 23 de marzo pasado y que se realizan sobre una población de 80 voluntarios en la Ciudad Autónoma de Buenos Aires, se pone a prueba la inmunogenicidad de la vacuna, es decir, la capacidad que tiene la vacuna para activar el sistema inmunitario e inducir una respuesta del organismo. “Como están vacunados casi no se puede medir eficacia, entonces la mayoría de los estudios está buscando medir anticuerpos neutralizantes contra las variantes del virus que están circulando. Lo que vamos a ver es cuánto aumenta la respuesta inmune luego de la dosis de refuerzo”, explica Cassataro.

Si bien los plazos previstos para la Fase 1 son de alrededor de tres meses para disponer de los primeros resultados, en total se hará un seguimiento de los voluntarios durante 12 meses. Esta fase está financiada por el Laboratorio Cassará, con una inversión de alrededor de 450.000 dólares. Hasta entonces, el proyecto había tenido una inversión inicial por parte del Estado de 7.200.000 pesos, que después tuvo un refuerzo de 60 millones.

Hacia mitad de la Fase 1 se espera poder generar un reporte interno que ya permita ir avanzando en la preparación de las Fases 2 y 3, que presentan mayores desafíos desde la logística, al implicar varios centros y alrededor de 4000 voluntarios, que permiten tener un relevamiento estadístico más sólido sobre las condiciones de seguridad e inmunogenicidad. La inversión también es de otra escala: a precios internacionales que oscilan entre los 6000 y los 7000 dólares por persona, la inversión necesaria no bajaría de los 24 millones de dólares.

“Para el financiamiento de la Fase 2/3 –que también demandaría alrededor de tres meses y un seguimiento por un año– estamos explorando distintas alternativas. Una es un financiamiento del Ministerio de Producción, que se mostró interesado. Como es una plataforma conocida y segura no esperamos que haya problemas de seguridad. Es, más que nada, ver la eficacia en levantar anticuerpos como vacuna de refuerzo”, dice Jorge Cassará, presidente del Laboratorio Cassará.

De atravesar con éxito estas fases, la ARVAC Cecilia Grierson, que es un desarrollo conjunto entre el CONICET, la UNSAM y la Fundación Pablo Cassará, podría comenzar a ser fabricada para su comercialización. “Podría haber alguna sub-licencia a otras empresas pero nosotros tenemos una capacidad de producción para hacer 40 millones de dosis por año. Si la demanda fuera mayor, ya tenemos identificadas algunas empresas donde se puede ampliar la capacidad sin necesidad de hacer una planta nueva”, dice Cassará con respecto a las eventuales capacidades de producción de una vacuna.

El valor de la vacuna propia

Si la ARVAC Cecilia Grierson atraviesa de manera exitosa todas las fases de investigación y es finalmente aprobada por la ANMAT, podría empezar a fabricarse a finales de este año. En el Laboratorio Cassará aseguran que también podría exportarse y que han conversado con algunos países que están interesados.

“Que la Argentina cuente con un proyecto como el de ARVAC no es solo una cuestión estratégica, sino que permite encauzar ciertas inversiones del Estado en el sector de I+D y las pone en diálogo y asociación con el sector productivo local, como es el caso de la industria farmacéutica local, que siempre fue muy buena pero sobre todo como envasadora y distribuidora de principios activos desarrollados en otras partes. En cambio, en este proyecto se puede cerrar todo el circuito, desde lo que es la I+D hasta el escalado productivo con normas GMP, y todo eso traccionado con la compra de vacunas por parte del Estado”, dice Diego Comerci, doctor en biología molecular y biotecnología, investigador del CONICET y subsecretario de Desarrollo e Innovación de la UNSAM.

Según Comerci, “venimos viendo al Estado como promotor, financiando proyectos e infraestructura en I+D, dando créditos y potenciando el sector empresarial local. También en su función reguladora, con la ANMAT, pero también necesitamos el rol del Estado generando demanda, sobre todo de los proyectos en los que invirtió. De lo contrario, se dejaría esto librado a la suerte en un mercado farmacéutico hiperconcentrado a nivel global, con cinco grandes jugadores”.

Una de las ventajas de la tecnología de proteína recombinante es su flexibilidad, ya que permitiría adecuar la vacuna contra nuevas variantes que circulen en el futuro. “La idea es que esta plataforma sea el inicio, que se pueda usar para otras vacunas y que no tengamos que estar gastando divisas para importarlas”, dice Coria, quien junto con Pasquevich son las investigadoras más cercanas a Cassataro. “Me gustaría llegar al final, tener una vacuna y después seguir trabajando en adyuvantes para vacunas orales –una de las principales líneas de investigación del grupo–, eso sería como un sueño cumplido”, agrega Pasquevich.

Rodríguez, desde el Laboratorio Cassará, destaca la necesidad de que haya más grupos de investigación en las empresas y que la vinculación del sector privado con los grupos que hacen ciencia en universidades no sea algo mal visto. “Más allá del camino que recorrimos, lo más importante es que este proyecto de vacuna llegue a la sociedad, eso es lo que le va a terminar de dar sentido”, dice.

Cassataro rescata también los aprendizajes que acumularon en un ritmo de trabajo que fue más vertiginoso que lo habitual. “Si bien siempre trabajamos sobre cosas que tenían una aplicación, nuestra cabeza cambió con este proyecto, en el sentido de que aprendimos mucho sobre cuestiones regulatorias, sobre cómo pensar lo que hacemos en términos de producción, de cómo hacer las cosas más rápido, reutilizar procesos y no partir de cero cada vez”.

También tuvieron que lidiar con la incertidumbre que desató la COVID en todos los ámbitos, en el que la ciencia no fue la excepción. “Pensábamos si tenía sentido lo que estábamos haciendo porque todo cambiaba muy rápido. Con los recursos que teníamos era imposible que llegáramos al mismo tiempo que grupos que vienen trabajando desde hace 30 años, que tenían sus plataformas ya probadas en humanos y que disponían de miles de millones de dólares para trabajar. Pero si nos quedábamos en eso, no hacíamos nada”.